Mesotelioma: meccanismo della cancerogenesi


Tipologie di mesotelioma

Secondo del distretto corporeo nei quali hanno origine, i mesoteliomi si suddividono in:

  • Mesotelioma pleurico: nasce nella cavità toracica e rappresenta la tipologia più diffusa (circa 3 casi su 4);
  • Mesotelioma peritoneale: nasce nell'addome e rappresenta la quasi totalià dei mesoteliomi rimasti escludendo quelli pleurici;
  • Mesotelioma pericardico:  nasce nella cavità attorno al cuore ed è estremamente raro;
  • Mesotelioma della tunica vaginale: nasce dalla membrana che riveste i testicoli ed è molto raro.

Se invece si prende in considerazione il tipo di cellula maligna presente nel tumore, si distinguono tre tipi di mesotelioma:

  • Epitelioide: il più comune (60-70% dei casi) e quello che tende ad avere una migliore prognosi (mesotelioma epitelioide sopravvivenza);
  • Sarcomatoide (o fibroso): rappresenta dal 10 al 20% dei mesoteliomi;
  • Misto (o bifasico): con aree epitelioidi e aree sarcomatoidi, rappresenta dal 30 al 40% dei mesoteliomi.

Le microfibre di amianto, sono inalate e/o ingerite ed entrano in contatto con il parenchima polmonare. Anche per effetto della frantumazione causata dalla respirazione, le fibre più piccole possono attraversare la pleura viscerale e giungere alla superficie pleurica, e provocare le placche di mesotelioma.

Gli altri tipi di mesotelioma sono alimentati dalle fibre di amianto che vengono trasportate agli organi addominali e negli altri organi per via linfatica.

Le fibre ingerite per bocca, anche attraverso l’acqua potabile, penetrano la parete gastrica e raggiungono il peritoneo viscerale.

L’amianto è un cancerogeno completo e induce cancerogenesi, per via meccanica[1], infiammatoria[2] e con reazioni chimiche e fisico-chimiche, ivi comprese quelle di superficie che danneggiano con “i radicali liberi dell’ossigeno”[3], e quindi salvo rarissime eccezioni, come per esempio l’esposizione a fluoroedenite (circoscritta alla città di Biancavilla alle falde dell’Etna), tutti i casi di mesotelioma sono provocati da esposizione ad amianto.


[1] Un primo meccanismo di azione è quello meccanico, dovuto alla struttura fibrosa del minerale, capace di ostacolare la corretta ripartizione dei cromosomi (le molecole di DNA presenti nella cellula - unità strutturali in cui il DNA si organizza all’interno della cellula) nella divisione cellulare[1]. Quando una cellula dà origine a due cellule figlie, deve prima duplicare il suo DNA, in modo che le nuove cellule siano uguali geneticamente alla cellula madre. Nel corso di questa divisione, i cromosomi si distribuiscono ai due lati della cellula, in modo che, quando si dividerà in due, l’assetto cromosomico delle figlie rimanga lo stesso. Questo fenomeno è guidato da filamenti di natura proteica che può essere alterato dalle fibre di amianto, che può arrivare fino alla loro rottura fisica. C’è, quindi, l’intervento degli enzimi riparatori, ma la riparazione può determinare aberrazioni cromosomiche, con alterazione del genoma (quindi possono originarsi cellule trasformate geneticamente).

[2] Il secondo meccanismo, che agisce con il primo, è quello della infiammazione, che è alla base delle patologie fibrotiche (asbestosi, placche pleuriche, ispessimenti pleurici): a causa della loro forma appuntita, le fibre costituiscono “spine irritative” che lesionano direttamente le cellule del tessuto, dove si trovano e rompono le membrane e determinano la liberazione del contenuto delle cellule nel tessuto, generando l’infiammazione (oltre che alla modifica del DNA). Intervengono quindi le “cellule spazzino” (i macrofagi) che, una volta attivate, cercano di inglobare la fibra (dando vita ai cosiddetti corpuscoli di asbesto) e producono molecole di vario tipo, tra cui le “specie attive dell’ossigeno”, a loro volta in grado di danneggiare il DNA[2] e i fattori proteici, in grado di far proliferare le cellule e farle sopravvivere. Le cellule spazzino tentano di eliminare le fibre di amianto. Il macrofago cerca di inglobare le fibre per distruggerle (fagocitosi). Ciò è possibile per le fibre più piccole, ma non per quelle che hanno le dimensioni maggiori della cellula spazzino, nelle quali il macrofago, dopo essersi avvolto alla fibra, inizia a bersagliarla con le armi che utilizza per i batteri e i corpi estranei, tra cui i radicali liberi dell’ossigeno, ma poiché la fibra non rimane tutta dentro la cellula tali sostanze si spargono nei tessuti e colpiscono le cellule circostanti, che vengono lesionate e danneggiate nel DNA, tanto è vero che sono le fibre più lunghe e più sottili che hanno maggiore potere cancerogeno, (comunque potere irritativo / infiammatorio) proprio anche delle fibre piccole, che comunque penetrano e rimangono all’interno delle cellule e le danneggiano dall’interno.

[3] Un terzo meccanismo è quello del danneggiamento con “i radicali liberi dell’ossigeno”, attraverso la reazione chimica che si viene a determinare tra la struttura esterna delle fibre che contiene ferro e le cellule, che li produce: in altre parole la reazione indotta dal ferro che è nella superficie delle fibre determina la produzione di radicali liberi nell’ossigeno[3] e che, a loro volta, inducono danno cellulare perché sono capaci di entrare dentro le cellule normali e di lesionarne il DNA, colpendo il genoma, alterando alcuni specifici geni, tra cui gli oncosoppressori, e determinando così la trasformazione neoplastica delle cellule. Alla fase dell’induzione, segue la latenza preclinica, e successivamente la diagnosi della patologia.


L’epidemiologia del mesotelioma

Come già reso pubblico con il Primo Rapporto Mesoteliomi, c’è un continuo aumento di incidenza dei casi di mesotelioma, tanto è vero che sono sempre più numerose le segnalazioni che giungono all’associazione, anche attraverso la piattaforma ONA REPAC, l’applicativo internet che ha già permesso la pubblicazione del Secondo Rapporto Mesoteliomi ONA ONLUS (03.07.2017), con il censimento di 1900 casi di mesotelioma per il 2016, coerentemente con quanto già reso pubblico da AIRTUM/AIOM (‘I numeri del cancro in Italia 2005’), rispetto ai numeri dell’INAIL che invece nel pubblicare il V Rapporto ReNaM (dicembre 2015), aveva censito 1520 casi per l’anno 2011.

Il Secondo Rapporto Mesoteliomi di ONA ONLUS costituisce lo strumento da cui attingere tutti i dati epidemiologici, riferiti anche alle singole attività e mansioni, ivi compreso il comparto sicurezza e anche alcuni settori quali quello scolastico, che fino al 2015 (data di pubblicazione del primo rapporto) non erano stati investigati.

Le attività dell’Osservatorio Nazionale Amianto hanno permesso di classificare la maggiore frequenza di mesoteliomi tra gli uomini (2/3 dei casi): ciò si giustifica per il fatto di essere stati più occupati in attività e in comparti dove più massiccio è stato l’utilizzo di amianto, con maggiore incidenza (sia per gli uomini che per le donne), nelle aree settentrionali dell’Italia, che sono state più industrializzate, spesso con siti nei quali l’amianto veniva lavorato come materia prima, come per esempio nell’hinterland milanese, nella provincia pavese, in quella di Alessandria, in cui è ricompresa la città di Casale Monferrato, in Liguria e nella Venezia Giulia, dove maggiori sono state le attività della cantieristica navale, caratterizzata per il massiccio utilizzo di amianto.

Mesotelioma pleurico speranza di vita : La sopravvivenza è pari a 9,8 mesi per il mesotelioma pleurico e a 5,6 mesi per il mesotelioma del peritoneo, e con una sopravvivenza a 5 anni del 5% per il primo e dell’8,1% per il secondo ed una media del 7% ai 5 anni.

Mesotelioma guarigione : Il mesotelioma costituisce il 4% della mortalità globale per il cancro, per tutte le età e per entrambi i sessi e nel corso di questi ultimi anni, per coloro per i quali la diagnosi è stata precoce, si è riusciti ad avere un significativo prolungamento delle aspettative di vita (mesotelioma pleurico aspettative di vita), e delle condizioni generali e in alcuni casi, seppur rari, anche la guarigione.

In Italia, tra le patologie asbesto correlate, sono censiti i soli casi di mesotelioma, attraverso il Registro Nazionale Mesoteliomi, che si articola con una rete regionale, che, seppure in ritardo, copre ormai tutta l’Italia.

L'archivio del Registro Nazionale Mesoteliomi contiene 21.463, nel periodo fino al 2012 (quest’ultimo incompleto nelle rilevazioni).

Nel Secondo Rapporto Mesoteliomi di ONA ONLUS (a partire da pag. 36), sono stati già riportati e specificati tutti i dati e le statistiche relative al mesotelioma in Italia:

«Soffermandoci sui casi di mesotelioma per l’anno 2011, all’Associazione risulta che siano ripartibili in circa 1.100 uomini e 460 donne, in misura prevalente per Mesotelioma Pleurico nella misura di circa il 95% per gli uomini ed il 90% per le donne. Negli uomini i 40% dei casi si è manifestato tra i 65 ed i 74 anni, mentre invece il 40% dei casi femminili concentra la manifestazione del mesotelioma nella fascia di età compresa fra i 75 ed gli 84 anni e ciò perché si presume che le esposizioni femminili siano state di minore intensità e quindi con maggiori tempi di latenza. Un’ulteriore differenziazione fra i sessi è relativa al mesotelioma del peritoneo che presenta una maggiore incidenza percentuale nelle donne, pari a circa il doppio di quella degli uomini: infatti su 91 casi rilevati, 52 sono uomini (pari al 4.8% del totale) e 39 sono donne (pari al 9% del totale). 37 Per le altre forme di mesotelioma, invece, vi è parità di casi, per esempio per il mesotelioma del pericardio sono stati registrati 2 casi

sia tra gli uomini che tra le donne, oltre ai 3 casi di mesotelioma della tunica vaginale del testicolo. Il mesotelioma presuppone sempre l’esposizione ad amianto, salvo rari casi, ed è di origine professionale per il 90% dei casi per gli uomini e in circa il 50% per le donne, mentre per il resto l’esposizione è ignota e tuttavia non è da escludere che ci siano dei settori nei quali le esposizioni di amianto, nonostante non siano conosciute, si siano comunque verificate. Si pensi al settore agricolo, che fino a pochi anni fa era ritenuto immune, e nel quale invece si riscontrano molti casi per via dell’utilizzo di filtri per il vino in amianto e per l’utilizzo di sacchi di iuta riciclati rispetto all’originario utilizzo per insaccare l’amianto.

Le rilevazioni dell’Associazione hanno permesso di avere contezza del fatto che per almeno il 15% dei casi di mesotelioma, l’esposizione professionale è riconducibile alle attività lavorative nel settore edile, più dell’8% nel settore dell’industria metalmeccanica, quasi il 7% nell’industria tessile e ancora un 7% nella cantieristica navale. Il comparto Difesa, con più di 620 casi rappresenta il 4,1% del totale dei mesoteliomi insorti in seguito alle esposizioni professionali, ed è preoccupante anche il numero dei casi di mesotelioma registrati nel settore della scuola (63) che gettano luce sinistra sull’intero comparto e soprattutto per gli utenti delle scuole e cioè l’intera popolazione e quindi sull’inadempimento degli organi e apparati dello Stato in tema di prevenzione e tutela della salute pubblica. C’è un trend in continuo aumento dei casi di mesotelioma. Poiché il mesotelioma è l’evento sentinella ed è la più rara tra le patologie asbesto correlate, è di tutta evidenza come le stime secondo le quali il tumore polmonare incide per il doppio rispetto al mesotelioma siano tutt’altro che infondate e quindi tenendo conto anche delle altre patologie asbesto correlate, non solo quelle già riconosciute come tali (tumore alla laringe, alle ovaie, oltre a quelle non neoplastiche come l’asbestosi, le placche pleuriche, gli ispessimenti pleurici e le 38 conseguenti complicazioni cardiocircolatorie), ma anche quelle che sono ritenute solo probabili e possibili come i tumori degli altri organi delle vie aeree e quelli del tratto gastro-intestinale, risultano fondate le stime dell’ONA secondo le quali ogni anno ci sono solo in Italia oltre 6mila decessi per patologie asbesto correlate».


Come si cura il mesotelioma?

Purtroppo, ancora oggi, il mesotelioma è difficilmente aggredibile, e la prognosi rimane infausta, nonostante i progressi raggiunti nel trattamento dei tumori maligni, e ciò per il fatto che:

● questo cancro occupa una superficie ampia, dalla quale si separano facilmente le cellule maligne che danno origine a metastasi;

● questo cancro invade facilmente tutti gli organi che sono a contatto con le sierose nelle quali si sviluppa;

● questo cancro ha una latenza molto variabile, e non sempre è stata istituita la sorveglianza sanitaria e quindi la diagnosi è spesso tardiva e questo diminuisce le chance di guarigione e/o di maggiore sopravvivenza;

In base allo stadio del tumore, al suo sottotipo istologico, all’età e alle condizioni generali del paziente, vengono poi illustrate le diverse opzioni terapeutiche.

La definizione del livello di progressione della neoplasia avviene attraverso il processo di stadizione che è molto importante ai fini della prognosi e per la scelta della terapia.

La Società Europea di Oncologia Medica ha stabilito che il giudizio sullo stadio della neoplasia deve essere deciso sulla base delle immagini della tomografia computerizzata e sui dati della toracoscopia, così poi da confermare la diagnosi e assumere le diverse opzioni terapeutiche.

Esistono diversi sistemi di stadizione.

Per il mesotelioma pleurico, si usa il sistema del Gruppo di Lavoro Internazionale per il Mesotelioma e cioè quello del TNM (T = tumore, N = linfonodi, M = metastasi), in modo tale che ogni singolo paziente viene collocato nelle c.d. categorie prognostiche:

  • I stadio mesotelioma: il mesotelioma è confinato alla pleura parietale e non è presente nei linfonodi;
  • II stadio mesotelioma: il mesotelioma interessa, oltre alla pleura parietale, la pleura viscerale (la membrana a diretto contatto con il polmone) e il polmone stesso o il diaframma;
  • III stadio mesotelioma: il mesotelioma ha invaso il primo strato della parete toracica, parte del mediastino o un punto della parete toracica; il mesotelioma può colpire la superficie esterna del pericardio e i linfonodi di uno dei due lati del torace;
  • IV stadio mesotelioma: il mesotelioma ha raggiunto altri organi (metastasi) come fegato, cervello, ossa o i linfonodi di ambedue i lati del torace.

Per il mesotelioma peritoneale non vi è un sistema di stadiazione condiviso e si applicano gli stessi principi del mesotelioma pleurico (sistema TNM).

Quanto più precoce è lo stadio del tumore all'inizio della terapia, tanto migliore è la prognosi. Tuttavia, nel caso del mesotelioma, la guarigione completa è molto rara (mesotelioma peritoneale sopravvivenza).

Negli ultimi anni, i pazienti sottoposti a terapia multimodale del mesotelioma, se al I stadio (ovvero ad uno stadio iniziale), ci sono stati casi di totale guarigione e di sopravvivenza anche a 10-15 anni, e per almeno il 10% dei casi quantomeno a 5 anni. 

L’obiettivo principale è quello di assicurare una più lunga sopravvivenza e a migliori condizioni di salute.

 

Tabella: Stadiazione TNM per il mesotelioma pleurico

TNM

Caratteristiche

 

T1a N0 M0

Tumore primitivo che è confinato nella pleura parietale.

 

T1b N0 M0

Stadio che si caratterizza per il coinvolgimento della
pleura viscerale.

 

T2 N0 M0

Stadio che si caratterizza con il coinvolgimento
del diaframma e della pleura viscerale o del
polmone.

 

T3 N0 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

Tumore localmente avanzato (coinvolge il polmone).

Coinvolgimento dei linfonodi bronco-polmonari dello
stesso lato o dell'ilo.

Coinvolgimento dei linfonodi sottocarenali (biforcazione
bronchiale) o mediastinali omolaterali.

 

T4 N3 M1

Cancro localmente avanzato, con impossibilità di sua asportazione chirurgica.

Coinvolgimento dei linfonodi coritrolaterali mediastinali, mammari e/o sopraclavicolari ipsilaterali o
controlaterali. Metastasi a distanza.

 

 

Come per tutti i cancri, anche il mesotelioma viene aggredito con chirurgia, radioterapia e chemioterapia, da sole o in combinazione.

>> https://www.osservatorioamianto.com/trattamento-multimodale-mesotelioma/

Tutti i pazienti debbono ricevere un trattamento a sé non solo perché questi cancri, anche quelli istologicamente simili, presentano caratteristiche molto difformi tra di loro, ma soprattutto perché possono crescere in modo diverso e dare luogo a sintomi diversi e molto dipende anche dallo stato generale di salute del paziente.

Mesotelioma: terapia chirurgica

La chirurgia è l'unico strumento che permette di sconfiggere il mesotelioma e, combinata con la radioterapia e la chemioterapia, la totale guarigione del paziente.

Tumore alla pleura aspettativa di vita : si interviene chirurgicamente con pleurectomia, cioè l’asportazione di tratti, anche ampi, di pleura, salvi interventi più demolitivi (come la pneumonectomia, che presuppone l’asportazione del polmone, della pleura e in qualche caso anche della parete toracica, e in alcuni casi anche del diaframma e del pericardio).

Mesotelioma e radioterapia

La radioterapia è il trattamento successivo all’intervento chirurgico. In alcuni casi in combinazione con la chemioterapia, specialmente quando il mesotelioma è localizzato e le condizioni del paziente consentono un intervento chirurgico radicale.

La radioterapia, in combinazione con la chemioterapia subito dopo l’intervento chirurgico, consolida gli effetti della radicale estirpazione del cancro e quindi prolunga l’aspettativa di vita, che può così superare anche i 5 anni. Il mesotelioma è piuttosto resistente alla sola radioterapia e quindi questo trattamento è solo a scopo palliativo (come per esempio quello di risolvere le conseguenze della crescita di questo cancro come l’ostruzione di un grosso vaso sanguigno, oppure per ridurre i sintomi algici legati all’infiltrazione della parete toracica). La radioterapia non è quindi da sola risolutiva né può essere considerata quale unico trattamento, anche perché la dose richiesta sarebbe così elevata da risultare eccessivamente tossica per tutti i pazienti.

Mesotelioma e chemioterapia

Il mesotelioma viene aggredito con diversi farmaci, tra i quali il pemetrexed (Alimta®), il cisplatino, oltre a carboplatino, raltitrexed (Tomudex®), mitomicina, vinorelbina e gemcitabina. I chemioterapici hanno pesanti effetti collaterali, tra i quali la riduzione delle cellule del sangue, malessere, vomito, diarrea, lesioni ulcerose del cavo orale, perdita di capelli e peli e spossatezza. I pazienti che non tollerano il pemetrexed, possono assumere la combinazione di cisplatino-gemcitabina o vinorelbina; per quelli che non tollerano il cisplatino è possibile somministrare il carboplatino senza differenze in termini di sopravvivenza. Sulla base dell’esperienza maturata con l’ascolto delle vittime e dei loro familiari, si addensano forti dubi sulla effettiva efficacia della chemioterapia, specialmente quando la patologia è già allo stadio avanzato. In ogni caso, tra i sanitari ci sono diverse linee di pensiero, tra coloro che ritengono necessario iniziare subito il trattamento non appena effettuata la diagnosi e coloro che invece consigliano di ritardare la somministrazione alla comparsa dei sintomi e sul numero di cicli da effettuare (i classici 6 cicli, oppure proseguire con una terapia di mantenimento con un singolo farmaco, in genere il pemetrexed, che è il più attivo e il meno tossico).

Chemioterapia intraoperativa intraperitoneale ad alta temperatura.

Questo approccio è quello consigliato dai sanitari del Dipartimento Ricerca e Cura del mesotelioma. I farmaci chemioterapici, riscaldati ad una temperatura compresa tra 40° e 48°C, vengono somministrati direttamente nella cavità peritoneale dopo la rimozione chirurgica quanto più ampia possibile della massa tumorale. La temperatura elevata consente una maggiore concentrazione del farmaco e una migliore diffusione nei tessuti e quindi un’azione distruttiva per le cellule neoplastiche, più suscettibili delle cellule normali al calore. Tuttavia gli effetti collaterali possono essere ancora più gravi di quelli legati alla normale somministrazione dei farmaci chemioterapici.

Terapie integrate

Ci sono, specialmente per lo stato iniziale del mesotelioma, delle procedure che mettono in combinazione la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia (chemioterapia preoperatoria + intervento chirurgico + radioterapia post-operatoria). Questo approccio, tuttavia, può essere proposto solo ai pazienti il cui mesotelioma viene diagnosticato ancora al primo o secondo stadio, che abbiano buone condizioni generali e siano privi di altre malattie


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